EU GMP Annex 1 Nedir? Steril Ürün İmalatı Rehberi
Bir ilaç üretim tesisinde steril bir enjektabl dolum hattı çalıştırıyorsunuz. Bir partikül, bir mikroorganizma veya bir endotoksin molekülü bile hastanın hayatını tehlikeye atabilir. İşte bu yüzden steril üretim, ilaç endüstrisinin en kritik ve en sıkı denetlenen alanlarından biridir.
EU GMP Annex 1, Avrupa Birliği İyi Üretim Uygulamaları kapsamında steril tıbbi ürünlerin imalatı için temel gereksinimleri belirleyen düzenleyici kılavuzdur. Ağustos 2022'de kapsamlı bir revizyondan geçen bu doküman, steril üretim anlayışını kökten değiştirdi. Yeni versiyonun en belirgin özelliği, kontaminasyon kontrol stratejisi (CCS) kavramını merkeze almasıdır.
PIC/S'in de aynı revize metni benimsemesiyle birlikte, bu gereksinimler artık yalnızca AB'de değil, dünya genelinde 50'den fazla düzenleyici otoritenin ortak denetim standardı haline gelmiştir.
Annex 1 Hangi Ürünleri Kapsıyor?
Kılavuz, sterilite gerektiren tüm tıbbi ürünlerin üretimini kapsar. Parenteral ilaçlar yani enjeksiyon ve infüzyon çözeltileri bunların başında gelir. Göz damlaları ve göz merhemleri gibi oftalmik preparatlar, aşılar ve kan ürünleri gibi biyolojik ürünler, ileri tedavi tıbbi ürünleri (ATMP'ler), steril aktif farmasötik maddeler ve medikal gazlar da kapsam dahilindedir.
Bu ürünler iki temel yöntemle üretilebilir. Terminal sterilizasyonda ürün önce doldurulur, sonra sterilize edilir. Genellikle otoklav ile 121 derece Celsius'ta buhar sterilizasyonu tercih edilir. Aseptik üretimde ise ürün steril filtrasyondan geçirilir ve steril koşullarda doldurulur. Isıya dayanıksız ürünler için bu yöntem zorunludur.
Annex 1, terminal sterilizasyonu tercih edilen yöntem olarak konumlandırır. Aseptik üretim, ürünün doğası gereği terminal sterilizasyona uygun olmadığı durumlarda uygulanmalıdır.
2022 Revizyonu Neyi Değiştirdi?
Orijinal Annex 1, 1971 yılında yayımlanmıştı. 2022 revizyonu, bu kılavuzun en kapsamlı güncellemesidir. 235'ten fazla madde içeren 11 bölümlük bir yapıya kavuşmuştur.
En köklü değişiklik Kontaminasyon Kontrol Stratejisi'nin (CCS) zorunlu hale gelmesidir. CCS artık "iyi uygulama" olmaktan çıkıp denetim sırasında hazır bulundurulması gereken resmi bir doküman haline gelmiştir. Denetçiler, kuruluşların tüm mikrobiyal, partikül ve endotoksin risklerini tanımlamasını, kontrollerin kalite risk yönetimi (QRM) ile gerekçelendirilmesini ve tasarım, prosedürel ve izleme önlemleri arasındaki bağlantıların gösterilmesini beklemektedir.
Teknoloji tarafında RABS (Restricted Access Barrier Systems) ve izolator kullanımı güçlü bir şekilde teşvik edilmektedir. Kılavuz, bu sistemlerin steril koşulları sağlamada ve insan müdahalesine bağlı kontaminasyonu en aza indirmede faydalı olduğunu açıkça belirtmektedir.
Tek kullanımlık sistemler (SUS) de ilk kez detaylı olarak ele alınmıştır. Bu sistemler temizlik ihtiyacını ortadan kaldırır ve çapraz kontaminasyon riskini azaltır, ancak tedarik riski ve çevresel etki gibi dezavantajları da vardır.
Çevresel izleme gereksinimleri genişletilmiştir. A Sınıfı bölgelerde sürekli izleme, B Sınıfı bölgelerde her operasyon başı ve sonunda izleme yapılması beklenmektedir.
Kontaminasyon Kontrol Stratejisi Nedir?
CCS, steril üretim tesisindeki kontaminasyon risklerinin kontrol altında olduğunu gösteren ve kontaminasyonun önlenmesi, tespiti ve ortadan kaldırılmasını sağlayan kapsamlı bir dokümandır.
Bu strateji beş temel bileşenden oluşur. Tesis ve ekipman tasarımı ilk bileşendir. Üretim alanlarının fiziksel düzeni, hava akış sistemleri, basınç farkları ve malzeme akışı bu başlık altında değerlendirilir.
Kontaminasyon kontrol önlemleri ikinci bileşendir. Personel giyinme prosedürleri, malzeme transferi, temizlik ve dezenfeksiyon protokolleri burada yer alır.
Çevresel ve proses izleme programı üçüncü bileşendir. Hangi parametrelerin, nerede, ne sıklıkla ve hangi yöntemlerle izleneceğini tanımlar.
Trend analizi dördüncü bileşendir. Toplanan verilerin düzenli olarak analiz edilmesi ve eğilimlerin değerlendirilmesi gerekir.
Düzeltici ve önleyici faaliyetler (CAPA) beşinci bileşendir. Limitlerin aşılması veya olumsuz eğilimlerin tespit edilmesi durumunda uygulanacak aksiyonları kapsar.
CCS dokümantasyonu genellikle tesis genelinde bir ana strateji ve operasyon bazlı alt stratejiler şeklinde yapılandırılır. Risk analizi araçları olarak FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) yaygın olarak kullanılmaktadır.
Temiz Oda Sınıfları Ne Anlama Geliyor?
Steril üretimde ortam kalitesi, temiz oda sınıflarıyla tanımlanır. Dört sınıf vardır ve her biri farklı partikül ve mikrobiyolojik limitlerle kontrol edilir.
A Sınıfı en kritik bölgedir. Aseptik dolum, stopper yerleştirme ve açık ambalajlarla yapılan tüm işlemler burada gerçekleştirilir. Partikül limitleri hem dinlenme hem de operasyon sırasında aynıdır: metreküpte 3.520 adet 0,5 mikrometre ve üzeri partikül. Mikrobiyolojik limit ise metreküpte bir CFU'nun altındadır. Pratikte sıfır kontaminasyon beklentisi anlamına gelir.
B Sınıfı, A Sınıfı bölgenin çevresini oluşturur. Aseptik üretimde A Sınıfı bölgenin hemen dışındaki alandır. Operasyon sırasında partikül limiti metreküpte 352.000'e çıkar. Mikrobiyolojik limit metreküpte 10 CFU'dur.
C Sınıfı, steril çözelti hazırlama ve dolum öncesi işlemler için kullanılır. Daha geniş partikül ve mikrobiyolojik limitlere sahiptir.
D Sınıfı ise bileşen yıkama ve ekipman hazırlama gibi daha az kritik işlemler için tasarlanmıştır.
Personel Konusu Neden Bu Kadar Önemli?
İnsan, steril üretimde en büyük kontaminasyon kaynağıdır. Bu yüzden Annex 1, personel gereksinimlerine büyük önem verir.
Giyinme prosedürleri sınıfa göre farklılık gösterir. D Sınıfında saç bonesi, tulum ve uygun ayakkabı yeterlidir. B Sınıfında steril tulum ve çift eldiven gerekir. A/B Sınıfı bölgelerde ise steril gözlük ve yüz maskesi de eklenir.
Her çalışan yılda en az bir kez giyinme kalifikasyonuna tabi tutulur. Media fill çalışmasına katılım da yıllık olarak gereklidir. Aseptik davranış sürekli gözlemlenir ve herhangi bir limit aşımında yeniden kalifikasyon yapılır.
Size Uygun Eğitimi Bulun
Bireysel mi yoksa kurumsal mı eğitim arıyorsunuz?
Media Fill Nedir ve Neden Yapılır?
Aseptik proses simülasyonu olarak da bilinen media fill, steril üretim hattının gerçek koşullarda kontaminasyona karşı ne kadar güvenli olduğunu test eden bir doğrulama yöntemidir.
Üretim hattında ürün yerine besiyeri (genellikle soya-kazein sindirimi besiyeri) doldurulur. Tüm operasyon adımları gerçek üretime birebir uygun şekilde uygulanır. En kötü durum senaryoları dahil edilir. Personel müdahaleleri, vardiya değişimleri ve hattın maksimum süre çalıştırılması gibi durumlar simüle edilir.
Her hat için yılda en az iki kez media fill yapılması gerekir. Minimum 5.000 ila 10.000 ünite doldurulur. Kabul kriteri basittir: 5.000 üniteden az dolum yapıldıysa sıfır kontamine ünite beklenir. 5.000 ile 10.000 arasında bir kontamine ünite araştırma gerektirir. 10.000'den fazla dolumda iki veya daha fazla kontamine ünite media fill'i geçersiz kılar.
Su Sistemleri
Steril üretimde kullanılan su kalitesi de kritik bir konudur. Parenteral ürünlerin üretiminde ve son durulama işlemlerinde Enjeksiyonluk Su (WFI) kullanılması zorunludur. WFI için toplam organik karbon (TOC) 0,5 mg/L'nin altında, mikrobiyolojik yük 100 mL'de 10 CFU'nun altında ve endotoksin seviyesi 0,25 EU/mL'nin altında olmalıdır.
Non-parenteral ürünlerin üretiminde Arıtılmış Su (PW) kullanılabilir. Laboratuvar analizlerinde ise Yüksek Saflıkta Su (HPW) tercih edilir.
Veri Bütünlüğü ve ALCOA+
Annex 1, elektronik kayıt sistemlerinde veri bütünlüğüne özel önem vermektedir. ALCOA+ prensipleri bu bağlamda temel çerçeveyi oluşturur. Veriler atfedilebilir, okunabilir, eşzamanlı, orijinal ve doğru olmalıdır.
Elektronik sistemlerde denetim izi (audit trail), rol bazlı erişim kontrolü, düzenli yedekleme ve bilgisayar sistemi validasyonu (CSV) gereklidir.
Kaynaklar
- European Commission – EU GMP Annex 1 Revised Text (health.ec.europa.eu)
- PDA – Implementation of Contamination Control Strategy (pda.org)
- West Pharmaceutical Services – Annex 1 Revision FAQs (westpharma.com)
- Lighthouse Worldwide Solutions – Overview of EU GMP Annex 1:2022 (golighthouse.com)
- Particle Measuring Systems – Annex 1 Environmental Monitoring Updates (pmeasuring.com)
