Aseptik Dolum Eğitimi: Steril Üretim ve Temiz Oda Teknikleri 2025

Aseptik dolum, steril ilaç üretiminin en kritik ve hassas aşamasıdır. Enjektabl ilaçlar, göz damlaları ve diğer steril ürünlerin üretiminde hata toleransı sıfırdır - tek bir kontaminasyon hasta hayatını tehlikeye atabilir. Bu kapsamlı rehberde, aseptik dolum eğitimi, steril üretim teknikleri ve kariyer fırsatlarını detaylı olarak inceleyeceğiz.

Aseptik Dolum Nedir?

Aseptik dolum (Aseptic Filling), steril bir ürünün (genellikle enjektabl ilaç), steril bir konteynere (ampul, vial, şırınga), steriliteyi koruyarak doldurulması işlemidir.

Aseptik vs. Terminal Sterilizasyon

İki ana steril üretim yöntemi vardır:

Özellik	Aseptik Proses	Terminal Sterilizasyon
Tanım	Steril bileşenler + steril dolum	Dolum sonrası sterilizasyon
Sterilizasyon	Önceden (filtrasyon)	Sonradan (otoklav)
Temiz Oda	Grade A (ISO 5) gerekli	Daha düşük seviye yeterli
Maliyet	Yüksek	Düşük
Riskler	Kontaminasyon riski yüksek	Düşük
Uygun Ürünler	Isıya duyarlı ilaçlar	Isıya dayanıklı ilaçlar
Örnekler	Biyolojik ilaçlar, proteinler	Bazı antibiyotikler, serum fizyolojik

Aseptik proses, ısıya duyarlı modern biyolojik ilaçlar (monoklonal antikorlar, insülin, aşılar) için tek seçenektir.

Aseptik Nedir? (Genel Tanım)

"Aseptik" kelimesi, Yunanca kökenli olup "mikrop içermeyen, steril" anlamına gelir. Tıpta ve farmasötik üretimde:

✅ Aseptik teknik: Kontaminasyonu önleyen çalışma yöntemleri ✅ Aseptik koşullar: Mikroorganizma olmayan ortam ✅ Aseptik proses: Steriliteyi koruyarak yapılan işlemler

Önemli Fark:

Steril: Tüm mikroorganizmalar yok edilmiş
Aseptik: Steriliteyi korumak için kullanılan teknikler

Aseptik Dolum Eğitimi Kimler İçin?

Hedef Kitle

Üniversite Mezunları:

Eczacılık Fakültesi
Kimya / Kimya Mühendisliği
Biyoloji / Moleküler Biyoloji ve Genetik
Biyomühendislik
Biyomedikal Mühendisliği

Sektörde Çalışanlar:

Steril üretim operatörleri
Kalite güvence uzmanları
İlaç üretim personeli
Hastane eczanesi personeli (TPN hazırlama)
Klinik eczacılar

Pozisyon Hedefleyenler:

Steril üretim uzmanı olmak isteyenler
Onkoloji eczanesi çalışanları (kemoterapi hazırlama)
TPN (Total Parenteral Nutrition) eczacıları
Biyolojik ilaç üreticileri

Ön Gereksinimler

Zorunlu:

[GMP (İyi Üretim Uygulamaları)](/blog/gmp-egitimi) bilgisi
Temel mikrobiyoloji bilgisi
Sterilite ve kontaminasyon kavramları

Tercih Edilen:

Temiz oda deneyimi
Farmasötik üretim deneyimi
İngilizce (teknik dokümanlar için)

Temiz Oda (Cleanroom) Sınıflandırması

Aseptik dolumun kalbi temiz odalardır. Temiz odalar, hava partikül konsantrasyonuna göre sınıflandırılır.

ISO 14644-1 ve EU GMP Annex 1 Sınıflandırması

EU GMP Grade	ISO Sınıfı	Partikül Limiti (≥0.5 µm/m³)	Kullanım Alanı
Grade A	ISO 5	3,520	Dolum noktası, açık vial
Grade B	ISO 7	352,000	Dolum çevresi (background)
Grade C	ISO 8	3,520,000	Hazırlık alanları
Grade D	-	-	Daha az kritik alanlar

Grade A (ISO 5) - Kritik Bölge

Gereksinimler:

Hava akışı: Unidirectional (tek yönlü), laminar
Hava değişimi: 450-600 hava değişimi/saat
Filtrasyon: HEPA H14 (≥99.995% verimlilik)
İzleme: Sürekli partikül sayımı
Mikrobiyo monitoring: Settle plate, contact plate, air sampler

Kullanım:

Vial dolum noktası
Ampul dolum ve sızdırmazlık
Syringe dolum
Açık konteynerlerin bulunduğu her alan

Grade B (ISO 7) - Arka Plan

Gereksinimler:

Grade A'nın çevresi
Non-unidirectional hava akışı (turbulent)
HEPA H13 filtrasyon

Kullanım:

Dolum makinesinin çevresi
Gowning odası (son aşama)

Grade C (ISO 8) - Destek Alanları

Kullanım:

Çözelti hazırlama
Komponent yıkama
Gowning odası (ilk aşama)

Size Uygun Eğitimi Bulun

Bireysel mi yoksa kurumsal mı eğitim arıyorsunuz?

Aseptik Dolum Eğitimi İçeriği

Acadezone'un Aseptik Dolum ve Steril Üretim Eğitim Programı, teorik bilgi ve uygulamalı simülasyonları birleştirir.

Eğitim Süresi ve Formatı

Toplam Süre: 3 gün (24 saat)
Format: Yüz yüze (ZORUNLU - uygulamalı)
Dil: Türkçe
Sertifika Geçerliliği: 1 yıl (yıllık yenileme zorunlu)

Önemli: Aseptik dolum sertifikası, GMP sertifikasından farklı olarak her yıl yenilenmeli. Çünkü aseptik tekniğin sürekli pratikte kalması gerekir.

Modül 1: Sterilizasyon Temelleri (4 saat)

1.1 Mikrobiyoloji Temelleri

Mikroorganizma Türleri:

Bakteriler: En yaygın kontaminant (E. coli, Pseudomonas, Staphylococcus)
Mantarlar: Aspergillus, Candida
Sporlar: Bacillus, Clostridium (en dirençli)
Virüsler: Daha nadir

Büyüme Koşulları:

Nem
Sıcaklık
Besin kaynağı
Zaman

1.2 Sterilizasyon Yöntemleri

Isı Sterilizasyonu:

A. Otoklav (Nemli Isı)

Koşullar: 121°C, 15 dakika VEYA 134°C, 3 dakika
Kullanım: Konteynırlar (vial, ampul), araç gereç
Avantaj: Etkili, ekonomik
Dezavantaj: Isıya duyarlı ürünlere uygulanamaz

B. Kuru Isı

Koşullar: 160°C-180°C, 2-4 saat
Kullanım: Cam malzemeler, metal
Avantaj: Nemden etkilenmez
Dezavantaj: Yavaş

Filtrasyon:

0.22 µm steril filtre (PES, PVDF)
Isıya duyarlı çözeltiler için
Aseptik proseste kritik adım

Radyasyon:

Gamma radyasyon
Tek kullanımlık plastik malzemeler

Kimyasal Sterilizasyon:

Ethylene oxide (EtO)
Vaporized hydrogen peroxide (VHP)

Modül 2: Aseptik Teknik ve Personel Hijyeni (6 saat)

2.1 Gowning (Giyinme) Prosedürü

Aşamalar:

Değiştirme Odası (Changing Room):

Sokak kıyafetlerini çıkarma
İç giysi (scrubs) giyme
Ayakkabı değiştirme

Grade D → C Geçişi: 4. El yıkama ve dezenfeksiyon (70% IPA) 5. Saç bonesi 6. Yüz maskesi 7. Gözlük (goggles) 8. Cleanroom ayakkabı/çizme

Grade C → B Geçişi (Gowning Room): 9. El dezenfeksiyonu (tekrar) 10. Steril eldiven (iç) 11. Cleanroom tulum (sterile gown) 12. Kapüşon 13. Yüz maskesi değişimi (yeni) 14. Steril eldiven (dış)

Toplam Süre: 10-15 dakika

Kritik Noktalar:

Ellerle yüz/saça dokunmama
Eldivenler sık sık IPA ile dezenfekte
Tulum içi basınçlı (kontaminasyon dışarı kaçmasın)

2.2 Temiz Oda Davranışları

YAPILAMAZ: ❌ Konuşma (asgari düzeyde) ❌ Hızlı hareket ❌ Yüzey teması (elleri masaya koyma) ❌ LAF (Laminar Air Flow) altında el sallama ❌ Grade A'ya sırt dönme

YAPILMALI: ✅ Yavaş, kontrollü hareketler ✅ Grade A'ya yüz dönük çalışma ✅ Eller göğüs hizasında ✅ 20-30 cm mesafe Grade A'ya

2.3 Kontaminasyon Kaynakları

İnsan Kaynaklı (En Büyük Risk - %80):

Cilt döküntüsü (10 milyon hücre/gün)
Saç ve sakal
Nefes ve tükürük
Terleme
Mikrobiyota (vücutta 10¹⁴ mikroorganizma)

Ekipman Kaynaklı:

Yetersiz temizlik
Bakım sonrası kontaminasyon
Hava sızıntıları

Çevre Kaynaklı:

HVAC sistemi arızası
Filtre arızası
Diferansiyel basınç kaybı

Modül 3: LAF ve İzolator Teknolojisi (4 saat)

3.1 Laminar Air Flow (LAF) Kabin

LAF Prensipleri:

Unidirectional hava akışı: Tek yönlü, laminar (düz)
Hava hızı: 0.45 m/s ± 20%
HEPA filtrasyonu: Grade A oluşturma

LAF Tipleri:

A. Vertical LAF (Dikey Akış)

Hava yukarıdan aşağı
En yaygın kullanılan
Operatör koruması orta

B. Horizontal LAF (Yatay Akış)

Hava arkadan öne
Operatör koruması YOK
Sadece ürün koruması

C. Cytotoxic Safety Cabinet (Sitotoksik Kabini)

Kemoterapi ilaçları için
Operatör + ürün koruması
Negatif basınç

3.2 İzolator (Isolator) Teknolojisi

İzolator Avantajları:

Tamamen kapalı sistem
İnsan-ürün teması YOK
Kontaminasyon riski %95 azalma
Gowning gereksinimleri azalır

İzolator Çeşitleri:

A. Closed Isolator (Kapalı)

Glove port (eldiven geçişleri)
Tamamen kapalı
En güvenli

B. Open Isolator (Açık)

RABS (Restricted Access Barrier System)
Sınırlı açılma
Daha esnek

İzolator Dezenfeksiyonu:

VHP (Vaporized H₂O₂) ile otomatik
Her üretim öncesi ve sonrası
Log 6 redüksiyon gerekli

Modül 4: Aseptik Dolum Prosesi (6 saat)

4.1 Aseptik Dolum Hattı Aşamaları

1. Çözelti Hazırlama

API Çözme:

Steril su veya buffer ile
Karıştırma tankında (mixing vessel)
Sıcaklık kontrolü (bazı ürünler soğuk)

Filtrasyon:

0.22 µm steril filtre (çift filtrasyon önerilir)
Filtre integrite testi (bubble point test)
Filtrasyon öncesi ve sonrası

2. Konteynır Hazırlama

Vial/Ampul:

Depyrogenation (Pirojenden Arındırma):
- Kuru ısı: 250°C, 30 dakika VEYA 300°C, 5 dakika
- Endotoksin inaktivasyonu
Otoklav alternatif (bazı ürünler için)

Stopper (Tıpa):

Yıkama
Otoklav sterilizasyonu
Steril ortamda transfer

3. Aseptik Dolum

Dolum Makinesi Tipleri:

A. Peristaltik Pompa

Düşük hız (5-30 vial/dakika)
Esnek
Küçük batchler için

B. Piston Pompa

Orta hız (50-150 vial/dakika)
Daha hassas dozaj
Orta ölçek üretim

C. Time-Pressure (Zaman-Basınç)

Yüksek hız (200-400 vial/dakika)
Büyük ölçek
Otomatik

Kritik Parametreler:

Dolum hacmi (±2% tolerans)
Dolum hızı
Needle pozisyonu
Sıcaklık

4. Sızdırmazlık (Sealing)

Vial Crimping:

Alüminyum kapaklama
Crimping makinesi
Kuvvet kontrolü (over-crimping riski)

Ampul Sealing:

Flame sealing (alev ile)
Laser sealing (modern)
Görsel muayene (crack, leak)

5. Görsel Muayene (Visual Inspection)

Manuel Muayene:

Beyaz + siyah ışık altında
Rotasyon
Partikül, fiber, cam kırığı arama

Otomatik Muayene:

Kamera sistemleri
AI-powered (yapay zeka)
%99.9+ tespit

4.2 Aseptic Process Simulation (APS) / Media Fill

En Kritik Validasyon!

Proses:

Gerçek üretim gibi ama API yerine TSB (Tryptic Soy Broth) kullanılır
En az 3,000 ünite doldurulur (idealenl 10,000+)
14 gün inkubasyon (30-35°C)
Kontaminasyon sayılır

Kabul Kriterleri:

<3,000 ünite: 0 kontaminasyon
3,000-10,000 ünite: 1 kontaminasyona izin (araştırılmalı)
>10,000 ünite: 0.1% kontaminasyon oranı

Frekans:

İlk validasyon: Yılda 2 kez
Rutin: 6 ayda bir
Değişiklik sonrası: Yeniden

Modül 5: Liyofilizasyon (Freeze-Drying) (4 saat)

5.1 Liyofilizasyon Prensipleri

Liyofilizasyon Nedir? Donmuş bir üründen, süblimizasyon (katı → gaz) yoluyla suyun uzaklaştırılması işlemidir.

Avantajları: ✅ Uzun raf ömrü (2-5 yıl) ✅ Oda sıcaklığında depolama (bazı ürünler) ✅ Stabilite artışı (protein yapısı korunur) ✅ Taşıma kolaylığı (hafif)

5.2 Liyofilizasyon Aşamaları

1. Dondurma (Freezing)

Sıcaklık: -40°C to -50°C
Süre: 2-4 saat
Amaç: Tüm serbest suyu dondurmak
Kritik: Annealing (tavlama) - kristal boyutu optimizasyonu

2. Birincil Kurutma (Primary Drying)

Sıcaklık: -20°C to +20°C (ürüne bağlı)
Basınç: 0.1-0.3 mbar (yüksek vakum)
Süre: 24-72 saat (en uzun aşama)
Süblimizasyon: Donmuş su → buhar

3. İkincil Kurutma (Secondary Drying)

Sıcaklık: +20°C to +40°C
Basınç: <0.1 mbar
Süre: 4-12 saat
Amaç: Kalan bağlı suyu (<1%) uzaklaştırma

5.3 Liyofilizatör Ekipmanları

Bileşenler:

Şelves (Raflar): Isıtma/soğutma (sıvı dolaşımlı)
Kondansatör: Buharı dondurur (-60°C)
Vakum Pompası: Basıncı düşürür
Kontrol Sistemi: Sıcaklık, basınç, süre

Kapasite:

Küçük: 4-8 raf
Orta: 12-16 raf
Büyük: 20-30 raf

5.4 Formülasyon ve Excipientler

Cryoprotectant (Kriyokoruyucu):

Sucrose (şeker)
Trehalose
Mannitol

Bulking Agent:

Glycine
Mannitol

Buffer:

Phosphate buffer
Citrate buffer

Kalite Kontrol ve İzleme

Çevresel İzleme

Partikül İzleme:

Sürekli: Grade A alanlarında 24/7
Periyodik: Grade B, C, D (günlük)
Limit: 0.5 µm ve 5.0 µm partiküller

Mikrobiyolojik İzleme:

1. Settle Plates (Çökelme Plakları)

Petri kapları açık bırakılır (4 saat)
Grade A: <1 CFU/4 saat
Grade B: <5 CFU/4 saat

2. Active Air Sampling (Aktif Hava Örnekleme)

Hava pompası ile mikroorganizma toplanır
Grade A: <1 CFU/m³

3. Contact Plates (Temas Plakları)

Yüzeylere basılır
Grade A: <1 CFU/plate

4. Glove/Gown Finger Dabs

Operatör eldiven uçları
Grade A: <1 CFU/eldiven

Sıcaklık ve Nem:

Sürekli kayıt
Alarm sistemleri

Ürün Testleri

Sterilite Testi:

USP <71> veya Ph. Eur. 2.6.1
14 gün inkubasyon (TSB + FTM)
Batch başına minimum örnek

Endotoksin Testi:

LAL (Limulus Amebocyte Lysate) test
Limit: <5 EU/kg vücut ağırlığı (genellikle <0.5 EU/mL)

Partikül Sayımı (Visible + Sub-visible):

USP <788> veya <789>
Mikroskop veya HIAC cihazı

Aseptik Dolum Kariyer Yolları ve Maaşlar (2025)

Giriş Seviyesi (0-2 Yıl)

1. Aseptik Dolum Operatörü

Maaş: 28.000 - 40.000 TL/ay
Görevler:
- Dolum makinesi operasyonu
- Gowning prosedürü uygulaması
- Vial muayenesi
Gereksinimler: Lise/Üniversite + Aseptik eğitim + GMP

2. Steril Üretim Teknisyeni

Maaş: 30.000 - 42.000 TL/ay
Görevler:
- LAF kabini temizliği ve VHP
- Ekipman hazırlama
- Media fill desteği

Orta Seviye (3-7 Yıl)

3. Aseptik Süpervizör

Maaş: 45.000 - 65.000 TL/ay
Görevler:
- Ekip yönetimi (8-12 operatör)
- Vardiya planlaması
- Sapma yönetimi

4. Steril Validasyon Uzmanı

Maaş: 50.000 - 75.000 TL/ay
Görevler:
- Media fill planlama ve yürütme
- HVAC sistem validasyonu
- Temizlik validasyonu
- Protokol ve rapor hazırlama

5. Aseptik Kalite Uzmanı

Maaş: 48.000 - 70.000 TL/ay
Görevler:
- Çevresel izleme yönetimi
- Trend analizi
- Denetim hazırlığı

İleri Seviye (7+ Yıl)

6. Steril Üretim Müdürü

Maaş: 75.000 - 120.000 TL/ay
Görevler:
- Tüm steril üretim yönetimi
- Kapasite planlama
- Yatırım kararları

7. Aseptik Teknik Uzmanı / Subject Matter Expert (SME)

Maaş: 70.000 - 110.000 TL/ay
Görevler:
- Teknik danışmanlık
- Troubleshooting
- Eğitim verme
- Yeni teknoloji değerlendirme

Özel Pozisyonlar

8. Onkoloji Eczanesi Eczacısı (Kemoterapi Hazırlama)

Maaş: 45.000 - 75.000 TL/ay
Görevler:
- Sitotoksik ilaç hazırlama
- Dozaj hesaplama
- Hasta danışmanlığı
Gereksinimler: Eczacı + Aseptik eğitim + Onkoloji eğitimi

9. TPN Eczacısı (Hastane)

Maaş: 40.000 - 65.000 TL/ay
Görevler:
- Total parenteral nutrition hazırlama
- Formülasyon optimizasyonu
- Sterilite sağlama

Sektör Farkları:

İlaç üretici (Roche, Pfizer, Novartis): +30-40% prim
Hastane (özel): Standart
Biyoteknoloji şirketleri: +25-35% prim

Eğitim Ücretleri ve Sertifikasyon (2025)

Acadezone Fiyatlandırması

Program	Süre	Normal Fiyat	İndirimli*
Aseptik Dolum Temel	3 gün	9.750 TL	7.800 TL
İleri Aseptik + Liyofilizasyon	4 gün	13.750 TL	11.000 TL
Onkoloji - Sitotoksik Hazırlama	2 gün	7.750 TL	6.200 TL
TPN Hazırlama	2 gün	7.250 TL	5.800 TL

Paket Fırsatları:

GMP + Aseptik Paketi: 16.000 TL → 12.800 TL (%20)
İlaç Üretim + Aseptik: 24.000 TL → 19.200 TL (%20)

*Erken kayıt, grup kayıtları ve öğrenciler için.

Fiyata Dahil

✅ Teorik + uygulamalı eğitim ✅ Simülasyon gowning uygulaması ✅ Tesis gezisi (partner steril üretim tesisi) ✅ Eğitim materyalleri ✅ Sertifika (1 yıl geçerli) ✅ Yıllık yenileme %50 indirim