IVDR Eğitimi: In Vitro Tanı Cihazları Yönetmeliği (EU 2017/746) Uyumluluk Rehberi 2025

In vitro tanı (IVD) cihazları sektörü, IVDR (In Vitro Diagnostic Regulation - EU 2017/746) ile birlikte tarihi bir dönüşüm geçiriyor. 2017 yılında yayınlanan ve 26 Mayıs 2022'de tam olarak yürürlüğe giren bu yönetmelik, kan testleri, genetik tanı kitleri, COVID-19 testleri ve diğer tüm laboratuvar tanı ürünlerini kapsayan kapsamlı bir düzenleyici çerçeve sunuyor.

IVDR Nedir ve Neden Tıbbi Cihaz Sektörü için Kritik?

In Vitro Tanı Cihazı (IVD) Tanımı

IVDR'ye göre in vitro tanı cihazı, insan vücudundan alınan numunelerin (kan, idrar, doku, hücre vb.) incelenmesi yoluyla:

• Fizyolojik veya patolojik süreçler hakkında bilgi sağlamak
• Konjenital (doğuştan gelen) anormallikleri tespit etmek
• Hastalık teşhisi koymak
• Tedavi yanıtını izlemek ve öngörmek
• Güvenlik ve uyumluluk değerlendirmesi yapmak

amacıyla kullanılan her türlü tıbbi ürün, reagent, kit, enstrüman, yazılım veya sistemi ifade eder.

Örnekler:

• Kan şekeri ölçüm kitleri (glikoz testleri)
• Kolesterol ve lipid profil testleri
• PCR bazlı moleküler tanı kitleri
• İmmünokimyasal testler (tümör belirteçleri, hormonlar)
• Mikrobiyolojik kültür ortamları
• Genetik test kitleri (BRCA1/2, farmakogenetik)
• COVID-19 antijen ve antikor testleri
• Kan grubu belirleme kitleri
• Gebelik testleri
• HIV, Hepatit B/C tanı kitleri

IVDR'nin IVDD'den Farkları

Eski IVDD (In Vitro Diagnostic Directive 98/79/EC) 1998'den beri IVD sektörünü düzenliyordu. Ancak 2000'li yıllarda yaşanan kalite sorunları ve bilimsel gelişmeler (örneğin, yeni nesil sekanslama, liquid biopsy), yeni bir düzenleme ihtiyacını ortaya çıkardı.

IVDR'ın getirdiği temel değişiklikler:

1. Risk Sınıflandırmasının Genişletilmesi

IVDD döneminde:

• Genel Liste (Annex II) cihazları
• Self-testing cihazları
• Performans değerlendirmesi gerektiren cihazlar
• Diğer tüm cihazlar (Genel Liste dışı)

IVDR döneminde (Risk Bazlı Sınıflandırma):

• Class A (Düşük risk): Örneğin numune kabı, laboratuvar malzemeleri
• Class B (Orta-düşük risk): Kolesterol testleri, glikoz testleri (profesyonel kullanım)
• Class C (Orta-yüksek risk): PSA testleri, HbA1c testleri, HPV testleri
• Class D (Yüksek risk): HIV testleri, kan grubu testleri, tümör genetik testleri, companion diagnostics

Bu yeniden sınıflandırma, birçok cihazın daha yüksek risk kategorisine geçmesine neden oldu. Örneğin, self-testing (evde kullanım) glikoz testleri IVDD'de Liste B'deyken, IVDR'da Class C'ye yükseldi.

2. Performans Değerlendirmesi Güçlendirildi

IVDD: Genel bir "performans değerlendirmesi" konsepti vardı ancak detaylı kılavuzlar yetersizdi.

IVDR: Ek XIII'e göre çok detaylı performans değerlendirmesi gereksinimleri:

• Analitik performans: Sensitivite, spesifisite, doğruluk, hassasiyet, ölçüm aralığı
• Klinik performans: Klinik sensitivite, klinik spesifisite, pozitif/negatif prediktif değerler
• Klinik kanıt: Literatür taraması, klinik performans çalışmaları
• Performans çalışmaları: Prospektif çalışmalar, retrospektif klinik veri kullanımı

3. Notified Body Katılımı Arttı

IVDD: Çoğu IVD cihaz için self-declaration yeterliydi (sadece Annex II Liste A ve B için NB gerekliydi).

IVDR: Artık Class B, C ve D cihazlar için Notified Body katılımı zorunlu. Bu, sektörün %80'inden fazlası için NB denetimi anlamına geliyor.

4. Piyasa Sonrası Gözetim (PMS)

IVDD: Minimal vigilance gereksinimleri.

IVDR:

• Sistematik PMS planı zorunluluğu
• PSUR (Periodic Safety Update Report) hazırlama (Class C/D için)
• Vigilans raporlama sürelerinin kısaltılması
• Serious incident bildirimi 15 gün içinde

5. Benzersiz Cihaz Tanımlama (UDI)

MDR gibi IVDR da UDI sistemini getirdi:

• Her IVD cihaz için benzersiz kod
• EUDAMED veri tabanına kayıt
• İzlenebilirlik ve şeffaflık

6. Companion Diagnostics (CDx)

IVDR, ilk kez companion diagnostics konseptini resmi olarak tanımladı:

• CDx, belirli bir terapötik ürünün güvenli ve etkili kullanımı için gerekli bilgi sağlar
• Class C veya D olarak sınıflandırılır
• İlaçla paralel değerlendirme gereksinimleri

IVDR Eğitimi Kimler İçin Gerekli?

Hedef Profesyonel Gruplar

1. Regulatory Affairs (RA) Uzmanları

IVD sektöründeki Regulatory Affairs uzmanları, IVDR eğitimi almadan görevlerini yerine getiremezler:

Görevler:

• CE teknik dosyası hazırlama (Ek II, Ek III)
• Performans değerlendirme raporları koordinasyonu
• Notified Body başvuruları ve iletişim
• EUDAMED kayıt işlemleri
• Vigilans raporlamaları
• Label ve IFU (Instructions for Use) hazırlama

2. Kalite Güvencesi ve Kalite Kontrol Profesyonelleri

IVD üretim tesislerinde QA/QC uzmanları, IVDR gereksinimlerini QMS'e entegre etmekle sorumludur:

Görevler:

• ISO 13485:2016 (IVD uygulaması)
• Validasyon ve verifikasyon çalışmaları
• Stabilite çalışmaları (raf ömrü)
• Lot-to-lot consistency kontrolü
• Kontrol materyalleri yönetimi
• Kalibrasyon ve metrololoji

IVD'ye özel kalite konuları:

• Reagent stabilite testleri
• Biyolojik numune yönetimi
• Analitik performans doğrulama
• Proficiency testing programları

3. Klinik Performans ve İstatistik Uzmanları

IVDR'ın en önemli getirisi, klinik performans kanıtlarının güçlendirilmesidir. Bu alanda uzmanlar:

Görevler:

• Klinik performans çalışması protokolü tasarlama
• Etik komite başvuruları
• Klinik veri toplama ve analiz
• ROC eğrisi analizi, sensitivite/spesifisite hesaplamaları
• Literatür taraması ve sistematik review
• Klinik performans raporu yazımı

Gerekli yetkinlikler:

• Biyoistatistik bilgisi (ROC, likelihood ratio, Cohen's Kappa)
• Klinik araştırma tasarımı (prospektif, retrospektif)
• GCP (Good Clinical Practice) bilgisi
• Medikal yazım (medical writing)

4. Ar-Ge ve Ürün Geliştirme Mühendisleri

IVD cihaz tasarımında çalışan mühendisler (biyomühendis, moleküler biyolog, kimya mühendisi):

IVDR gereksinimleri tasarım aşamasında:

• Risk analizi (ISO 14971) - IVD uygulaması
• Tasarım doğrulama (verification) ve geçerleme (validation)
• Analitik performans spesifikasyonları
• Referans aralıkları ve cut-off değerleri
• İnterferans ve cross-reactivity çalışmaları
• Klinik cut-off çalışmaları

5. IVD Laboratuvar Profesyonelleri

Laboratuvar kullanıcıları (tıbbi biyokimya uzmanları, mikrobiyologlar, klinik laboratuvar teknisyenleri):

IVDR farkındalığı neden önemli:

• CE işaretli ürünlerin seçimi
• UDI ve izlenebilirlik
• Performans şikayeti (complaint) bildirimi
• Post-market surveillance'a katkı
• Vigilans raporlamalarında rol

6. Companion Diagnostics Uzmanları

CDx, onkolojide özellikle kritik (örn. HER2 testi Herceptin için, PD-L1 testi immünoterapi için):

Özel gereksinimler:

• İlaç-tanı paralel geliştirme stratejisi
• Klinik geçerlilik çalışmaları
• EMA/FDA koordinasyonu
• Pharmaco-diagnostic değerlendirme

IVDR Eğitim Programlarının İçeriği

Temel (Foundation) Seviye IVDR Eğitimi

Süre: 2 gün (16 saat)

Hedef Kitle: Sektöre yeni girenler, laboratuvar kullanıcıları, destek personeli

Modüller:

Modül 1: IVDR'a Giriş (4 saat)

• IVDD'den IVDR'a geçiş süreci
• IVDR'ın kapsamı ve uygulanabilirliği
• IVD tanımı ve sınırları (border line products)
• Temel terminoloji: Analitik performans, klinik performans, performans değerlendirmesi
• Geçiş süreleri ve grandfathering

Modül 2: Risk Sınıflandırması (4 saat)

• Ek VIII sınıflandırma kuralları (Rule 1-7)
• Class A, B, C, D örnekleri
• Self-testing ve near-patient cihazların özel durumu
• Companion diagnostics sınıflandırması
• Accessories ve software sınıflandırması

Modül 3: Uygunluk Değerlendirme Prosedürleri (4 saat)

• Class A için uygunluk değerlendirme (Ek II - Part A)
• Class B, C, D için Notified Body prosedürleri
• CE teknik dosyası gereksinimleri (Ek II, Ek III)
• DoC (Declaration of Conformity)
• CE işaretleme

Modül 4: Piyasa Sonrası Gözetim ve UDI (4 saat)

• PMS planı gereksinimleri
• Vigilans ve incident raporlama
• PSUR (Periodic Safety Update Report)
• UDI sistemi ve EUDAMED kayıt
• Ekonomik operatörlerin sorumlulukları

Değerlendirme: Çoktan seçmeli sınav (30 soru)

Sertifika: IVDR Foundation Certificate

İleri (Advanced) Seviye IVDR Eğitimi

Süre: 4 gün (32 saat)

Hedef Kitle: Regulatory affairs, kalite, Ar-Ge profesyonelleri

Modüller:

Modül 1: Kapsamlı Teknik Dokümantasyon (8 saat)

• Ek II: CE teknik dosya yapısı detaylı inceleme
  • Cihaz tanımı ve amaçlanan kullanım
  • Tasarım ve üretim bilgileri
  • Label ve IFU (Ek I gereksinimlerine uyum)
  • Risk yönetimi dosyası
  • Ürün doğrulama ve geçerleme
  • Performans değerlendirmesi
  • Piyasa sonrası gözetim planı
• Ek III: Teknik dokümantasyon (Sterile ve ölçüm fonksiyonlu cihazlar için)

Modül 2: Performans Değerlendirmesi Derinlemesine (8 saat)

• Ek XIII: Performans değerlendirmesi gereksinimleri
• Analitik Performans:
  • Analitik sensitivite (Limit of Detection - LoD, Limit of Quantification - LoQ)
  • Analitik spesifisite (cross-reactivity, interferans)
  • Doğruluk (accuracy) ve hassasiyet (precision)
  • Lineerlik ve ölçüm aralığı
  • Stabilite (reagen, kalibratör, kontrol)
• Klinik Performans:
  • Klinik sensitivite ve spesifisite
  • Pozitif/negatif prediktif değerler
  • Likelihood ratios
  • Klinik geçerlilik (clinical validity)
  • Klinik fayda (clinical utility)
• Performans çalışması tasarımı:
  • Prospektif vs retrospektif çalışma
  • Numune seçimi ve boyut hesaplaması
  • İstatistiksel metodoloji
  • Protokol yazımı

Modül 3: Klinik Kanıt ve Performans Çalışmaları (8 saat)

• Ek XIV: Klinik kanıt gereksinimleri
• Literatür taraması metodolojisi (MEDLINE, PubMed, Cochrane)
• Appraisal (değerlendirme) kriterleri
• Klinik performans çalışması protokolü hazırlama
• Etik komite başvuru süreci
• GCP (Good Clinical Practice) prensipleri
• Informed consent ve hasta gizliliği
• Veri toplama ve analiz
• Performans çalışma raporu yazımı

Modül 4: QMS ISO 13485:2016 ve IVDR Harmonizasyonu (8 saat)

• IVD sektörüne özgü kalite gereksinimleri
• Validasyon ve verifikasyon
• Sterilizasyon validasyonu (uygulanabilirse)
• Biyolojik numune yönetimi
• Kontrol materyalleri ve kalibratör yönetimi
• Stability testing programları
• Lot release kriterleri
• CAPA sistemleri

Değerlendirme: Vaka çalışması + Sınav (50 soru)

Sertifika: IVDR Advanced Practitioner Certificate

Uzman (Expert) Seviye - IVDR Regulatory Affairs Expert

Süre: 5 gün (40 saat) + Proje

Hedef Kitle: Kıdemli RA uzmanları, danışmanlar

Önkoşul: Advanced IVDR eğitimi veya 2+ yıl IVD deneyimi

Modüller:

Modül 1: Karmaşık IVD Sistemleri ve Companion Diagnostics (8 saat)

• Multi-analyte assays (panel testler)
• Next-generation sequencing (NGS) tabanlı testler
• Liquid biopsy cihazları
• Companion diagnostics özel gereksinimleri:
  • Pharmaco-diagnostic geliştirme
  • İlaç-tanı paralel değerlendirme
  • EMA ve FDA koordinasyonu
  • Co-development stratejileri
• Point-of-care (POC) testler
• Software as IVD (SaMD)

Modül 2: İleri Klinik Performans ve Biyoistatistik (8 saat)

• ROC analizi ve AUC hesaplamaları
• Cohen's Kappa (test-retest agreement)
• Bland-Altman analizleri
• Method comparison studies
• Reference interval determination (CLSI EP28)
• Clinical cut-off optimization
• Multi-center study design
• Meta-analiz teknikleri

Modül 3: Notified Body Yönetimi ve Denetimler (8 saat)

• NB seçim kriterleri
• NB başvuru süreci ve dokümantasyon
• Technical documentation review
• Initial assessment ve saha denetimi
• Unannounced audit hazırlığı
• NB bulgularına yanıt stratejileri
• Certificate of Conformity alımı

Modül 4: Global Regulatory Stratejiler (8 saat)

• FDA 510(k) ve PMA (IVD uygulaması)
• CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) waived tests
• Health Canada MDL (Medical Device License)
• PMDA (Japonya) IVD onayı
• TGA (Avustralya) registration
• IVDR vs FDA farklılıklar ve benzerlikler
• Global harmonization (IMDRF)

Modül 5: Gelişmekte Olan Teknolojiler ve Düzenlemeler (8 saat)

• Yapay zeka ve makine öğrenmesi tabanlı IVD
• CRISPR tabanlı tanı testleri
• Digital pathology ve AI
• Biosensor teknolojileri
• Microfluidics ve lab-on-chip
• Telemedicine ve remote IVD
• GDPR ve veri gizliliği

Proje: Bir IVD cihaz için tam IVDR uyumluluk stratejisi hazırlama (teknik dosya outline, performans değerlendirme planı, NB stratejisi)

Değerlendirme: Proje sunumu + Kapsamlı sınav (80 soru) + Viva voce

Sertifika: Certified IVDR Regulatory Affairs Expert

IVDR Eğitimi Sonrası Kariyer Fırsatları

1. IVD Regulatory Affairs Specialist

Görevler:

• IVDR uyumluluk projelerini yönetme
• Performans değerlendirme koordinasyonu
• NB başvuru ve iletişim
• EUDAMED kayıtları
• Global regulatory stratejiler

Gerekli nitelikler:

• IVDR ileri seviye sertifika
• Biyomühendislik, moleküler biyoloji, kimya, tıp mezuniyeti tercih edilir
• İngilizce yetkinliği (B2+)
• En az 2 yıl deneyim (orta poziyon için)

2. IVD Clinical Affairs Manager

Görevler:

• Klinik performans çalışması tasarlama
• Etik komite ve YÖK onayları
• Klinik veri toplama ve analiz
• Performans değerlendirme raporu yazımı
• Literatür taraması ve systematic review

Gerekli nitelikler:

• Biyoistatistik bilgisi
• GCP eğitimi
• Medikal yazım yetkinliği
• IVDR klinik performans sertifikası

3. Companion Diagnostics (CDx) Regulatory Lead

Görevler:

• CDx-drug co-development stratejileri
• Pharmaco-diagnostic değerlendirme
• EMA ve FDA paralel başvuru yönetimi
• Klinik geçerlilik çalışmaları

Gerekli nitelikler:

• İleri IVDR eğitimi
• Onkoloji bilgisi
• Moleküler biyoloji/genetik background
• 5+ yıl IVD RA deneyimi

Not: CDx uzmanları için talep son derece yüksek çünkü personalized medicine ve immuno-onkoloji alanında büyük gelişim var.

4. IVD Quality Assurance Manager

Görevler:

• ISO 13485 QMS yönetimi (IVD uygulaması)
• Validasyon/verifikasyon programları
• Lot release prosedürleri
• Stability testing koordinasyonu
• NB auditlerini yönetme

Gerekli nitelikler:

• IVDR ve ISO 13485 sertifikaları
• Lead auditor eğitimi
• En az 5 yıl IVD kalite deneyimi

5. IVDR Consultant / Freelance Expert

Görevler:

• IVD şirketlerine IVDR geçiş danışmanlığı
• Gap analizi
• Teknik dosya hazırlama desteği
• NB seçimi ve hazırlık
• Eğitim ve coaching

Gerekli nitelikler:

• IVDR Expert sertifikası
• 7-10 yıl IVD sektör deneyimi
• Geniş IVD ürün portföy bilgisi
• Proje yönetimi becerileri

IVDR ve Türkiye: Yerel Perspektif

Türkiye'de IVDR Uygulaması

Türkiye, tıbbi cihazlar gibi IVD cihazlarda da AB ile uyumlu düzenleyici çerçeve kullanmaktadır.

TİTUBB (Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu), IVD cihazların yetkili otoritesidir.

Türkiye'de IVD Cihaz Ruhsatlandırma

CE işaretli IVD cihazlar:

• AB'de CE işaretli IVD cihazlar Türkiye'de de geçerlidir
• İthalatçı olarak TİTUBB'a kayıt gereklidir
• UBB (Ürün Bildirim Belgesi) alınmalıdır

Türkiye'de üretilen IVD cihazlar:

• CE işaretleme (AB'ye ihracat için)
• Yerel pazar için TİTUBB onayı
• IVDR gereksinimlerine uyum

Türkiye IVD Piyasası

Pazar büyüklüğü: ~$500 milyon (2024 tahmini)

Temel segmentler:

• Klinik kimya (en büyük segment): %35
• İmmünokimya: %25
• Hematoloji: %15
• Moleküler tanı: %12 (hızla büyüyen)
• Mikrobiyoloji: %8
• Diğer: %5

Büyüme faktörleri:

• Yaşlanan nüfus
• Kronik hastalık prevalansı artışı
• Kişiselleştirilmiş tıp
• COVID-19 sonrası tanı kapasitesi artışı
• Sağlık Bakanlığı'nın erken tanı programları

Türkiye'de IVD Şirketleri ve İş Fırsatları

Multinational şirketler (Türkiye ofisleri):

• Roche Diagnostics
• Abbott Diagnostics
• Siemens Healthineers
• Beckman Coulter (Danaher)
• bioMérieux
• Qiagen
• Thermo Fisher Scientific

Türk IVD şirketleri:

• Dia.Pro (İmmünokimya kitleri)
• Biolabo (Klinik kimya)
• Bioeksen (Mikrobiyoloji)
• Genoks (Moleküler tanı)

Pozisyonlar: Regulatory affairs, product management, clinical affairs, QA/QC, technical support

IVDR'ın Geleceği: 2025 ve Sonrası

Geçiş Süreci Durumu (2025)

IVDR 26 Mayıs 2022'de tam yürürlüğe girdi ancak geçiş süreleri var:

Class D: 26 Mayıs 2025'e kadar (IVDD sertifikası geçerli) Class C: 26 Mayıs 2026'ya kadar Class B: 26 Mayıs 2027'ye kadar Class A: Anında uyum (self-declaration)

Mevcut durum (2025):

• NB kapasitesi ciddi darboğaz (sadece ~15 IVDR designated NB var)
• Birçok Class C/D üretici NB bekleme listesinde
• Avrupa Komisyonu ek esneklik tedbirleri tartışıyor

Gelişmekte Olan Teknolojiler

1. Yapay Zeka Tabanlı IVD

AI/ML kullanan IVD cihazlar (örn. dijital patoloji, radyoloji AI destekli tanı):

Düzenleyici zorluklar:

• Continuous learning algoritmaları için özel validasyon
• Şeffaflık (explainability) gereksinimleri
• Training data set kalitesi
• Post-market surveillance

2. Liquid Biopsy

Kan örneklerinden kanser tespiti (circulating tumor DNA, exosomes):

IVDR açısından:

• Genellikle Class C veya D
• Klinik geçerlilik kanıtları kritik
• Yüksek sensitivite/spesifisite beklentisi
• Screening vs diagnostic kullanım ayrımı

3. Point-of-Care (POC) Testler

Hızlı tanı testleri, evde kullanılabilir testler:

Örnekler:

• COVID-19 antijen testleri
• Glikoz ölçüm cihazları
• INR (antikoagülan monitoring)
• Troponin (kalp krizi)

IVDR özel konuları:

• Lay user (profesyonel olmayan kullanıcı) için IFU
• Self-testing sınıflandırması
• User performance testing

4. NGS (Next-Generation Sequencing)

Uygulamalar:

• Kanser genom profillemesi
• Farmakogenetik testler
• Prenatal tarama (NIPT)

Düzenleyici zorluklar:

• Variant interpretation
• Bioinformatik pipeline validasyonu
• Database güncellemeleri
• Incidental findings yönetimi